Αναζήτηση αυτού του ιστολογίου

Δευτέρα, 3 Απριλίου 2017

Σβήνοντας τις «πυρκαγιές» του οργανισμού

Νέες διαγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις σχετικά με τις φλεγμονώδεις ρευματοπάθειες προτάθηκαν στο πρόσφατο Ευρωπαϊκό Συνέδριο Ερευνητικής Ρευματολογίας που έλαβε χώρα στην Αθήνα


Αποτέλεσμα εικόνας για φλεγμονη στο χερι



Είναι μια πυρκαγιά που καίει εντός μας - και αυτό όταν είναι για λίγο μπορεί να είναι σωτήριο, όταν όμως χρονίζει μπορεί να μας κάνει... παρανάλωμα. Γι' αυτό άλλωστε ήδη από αρχαιοτάτων χρόνων οι πρόγονοί μας είχαν εννοήσει την τεράστια σημασία της φλεγμονής για τον οργανισμό δίνοντάς της αυτό το «πύρινο» όνομα (από το ρήμα φλέγω). Και παρότι από την αρχαιότητα ως σήμερα η πρόοδος της επιστήμης έχει αποκρυπτογραφήσει αρκετά από τα... φλεγμονώδη μυστικά, οι φλεγμονές συνεχίζουν να αποτελούν ένα κυριολεκτικώς «φλέγον» ζήτημα για τη σύγχρονη ιατρική.

Η ρευματολογία είναι μια από τις ειδικότητες που πρωτοστατεί σε αυτό το «καυτό» πεδίο προσπαθώντας να κατανοήσει και να αναπτύξει στοχευμένες θεραπείες για μια σειρά νοσημάτων όπως οι φλεγμονώδεις αρθρίτιδες (ρευματοειδής αρθρίτιδα και σπονδυλαρθρίτιδες), τα νοσήματα του συνδετικού ιστού (συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, σκληροδερμία, μυοσίτιδα) και οι αγγειίτιδες. Εννοεί κάποιος καλύτερα την προσφορά των ρευματολόγων αν αναλογιστεί ότι στη χώρα μας, σύμφωνα με στοιχεία, περισσότερα από 2,5 εκατομμύρια άνθρωποι «συμβιώνουν» με μια ρευματική πάθηση ή κάποιο νόσημα του μυοσκελετικού συστήματος - μια συμβίωση άκρως δύσκολη, αφού συνοδεύεται από πόνο και ταλαιπωρία σε καθημερινή βάση. Την ίδια στιγμή όμως η πλειονότητα των ασθενών υποφέρει σιωπηλά χωρίς να έχει λάβει διάγνωση ή διαγιγνώσκεται πολύ αργά εξαιτίας λανθασμένων διαγνώσεων ή μη παραπομπής στον πλέον ειδικό, τον ρευματολόγο.

Τα τόσο σημαντικά για την ποιότητα ζωής εκατομμυρίων ατόμων - αλλά δυστυχώς σε μεγάλο βαθμό παραγνωρισμένα - ρευματικά νοσήματα ετέθησαν στο μικροσκόπιο έγκριτων ειδικών προσφάτως στην Αθήνα κατά τη διάρκεια του Ευρωπαϊκού Συνεδρίου Ερευνητικής Ρευματολογίας (European Workshop for Rheumatology Research, EWRR) το οποίο έλαβε χώρα στο Ιδρυμα Ευγενίδου από τις 2 ως τις 4 Μαρτίου. «Το Βήμα» μίλησε με τους διοργανωτές του συνεδρίου, τον καθηγητή Παθολογίας- Ρευματολογίας του Πανεπιστημίου Αθηνών και συνεργαζόμενο ερευνητή του Ιδρύματος Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών (ΙΙΒΕΑΑ) κ. Δημήτρη Μπούμπα και τον ανοσολόγο, ερευνητή στο ΙΙΒΕΑΑ κ. Παναγιώτη Βεργίνη, και σας μεταφέρει όλα τα «καυτά» νέα που έχουν ως στόχο να ρίξουν τις φλεγμονές των ρευματικών παθήσεων... στην πυρά.

Τα δύο πρόσωπα του «εμπρηστή»

Προτού σας μεταφέρουμε όμως τις πρωτοποριακές επιστημονικές ειδήσεις του συνεδρίου, ας παρουσιάσουμε με τη βοήθεια των δύο ειδικών το «καλό» και το «κακό» πρόσωπο της φλεγμονής. Οπως εξηγεί ο κ. Μπούμπας μιλώντας στο «Βήμα», «φλεγμονή είναι η αντίδραση του οργανισμού μας σε κάθε εξωτερικό ή εσωτερικό ερέθισμα που μπορεί να απειλήσει την ισορροπία και την ομαλή λειτουργία του, δηλαδή την ομοιόστασή του. Στις περισσότερες περιπτώσεις η φλεγμονή μάς σώζει από περιπέτειες αντιμετωπίζοντας σοβαρές απειλές για το σώμα μας από βακτήρια, ιούς και παράσιτα που μπορεί να προκαλέσουν νοσήματα ή ακόμα και να απειλήσουν τη ζωή μας. Μόλις ένα από αυτά τα μικρόβια διεισδύσει στο σώμα, η φλεγμονή επιστρατεύει μια πολυπληθή ομάδα κυττάρων και μορίων που αδρανοποιεί τα μικρόβια, καθαρίζει τα συντρίμμια των ιστών που προέκυψαν - τα αποκαΐδια αυτής της "πυρκαγιάς" - και διευκολύνει την αποκατάσταση του οργανισμού επουλώνοντας τις βλάβες. Αυτά τα κύτταρα και μόρια ανήκουν στο ανοσιακό σύστημα του οργανισμού και βρίσκονται όχι μόνο στο αίμα αλλά και σε άλλα όργανα».

Ιδού πώς παρατάσσονται οι «στρατιώτες» του αμυντικού μηχανισμού μας που σπεύδουν να κατατροπώσουν τους... εχθρούς. «Οταν εμφανιστεί ο εχθρός, διεγείρονται ειδικά κύτταρα, τα σιτευτικά κύτταρα, που παράγουν ουσίες όπως η ισταμίνη, η οποία αυξάνει το μέγεθος των γειτονικών αγγείων και τη ροή του αίματος, κάνοντάς τα πιο διαπερατά. Χρησιμοποιώντας μια παρομοίωση, όταν υπάρχει "πυρκαγιά", η ισταμίνη ανοίγει "δασικούς δρόμους" (μικροσκοπικές τρύπες) που διευκολύνουν τους "πυροσβέστες", δηλαδή τα  κύτταρα και μόρια του αίματος όπως τα λευκά αιμοσφαίρια (ουδετερόφιλα, μακροφάγα, λεμφοκύτταρα και τα αιμοπετάλια), να φθάσουν στο σημείο της βλάβης. Εκεί οι "πυροσβέστες"  καταστρέφουν τα μικρόβια και καθαρίζουν τα "αποκαΐδια" αρχίζοντας ταυτόχρονα την "αναδάσωση", δηλαδή την αποκατάσταση της περιοχής» περιγράφει γλαφυρά ο κ. Βεργίνης στο «Βήμα» και συμπληρώνει ότι οι ειδικοί ονομάζουν αυτή την αρχική «γενική» επιστράτευση του οργανισμού έμφυτη ανοσία. «Η έμφυτη ανοσία υπάρχει σε όλους τους ζωντανούς οργανισμούς, από τα φυτά ως τα σκουλήκια και τα ζώα. Τα τελευταία όμως έχουν αναπτύξει ένα πιο ειδικό σύστημα άμυνας, που κατευθύνεται ειδικά εναντίον κάθε μικροβίου με εξειδικευμένα κύτταρα και ουσίες (αντισώματα) που στοχεύουν αποκλειστικά αυτά. Αυτή η δεύτερη μορφή ανοσιακής απόκρισης ονομάζεται ειδική (ή προσαρμοζόμενη) ανοσία και εκεί στηρίζονται οι εμβολιασμοί». Σημειώνεται ότι εκτός από τους εξωτερικούς παράγοντες (μικρόβια, ακτινοβολία, τραυματισμοί) εσωτερικοί παράγοντες όπως η υπέρταση, το αυξημένο σάκχαρο, η χοληστερόλη μπορεί να διεγείρουν το έμφυτο και το ειδικό ανοσιακό σύστημα προκαλώντας φλεγμονή.

Η χρόνια άμυνα εκφυλίζει...

Ολος αυτός ο μηχανισμός απόκρισης στις φλεγμονές είναι σωτήριος για τον οργανισμό. Τα προβλήματα αρχίζουν όμως όταν η φλεγμονή χρονίζει, αρχίζοντας να επηρεάζει τη λειτουργία ζωτικών οργάνων όπως η καρδιά και τα αγγεία (αθηρωμάτωση), ο εγκέφαλος (άνοια) ή να διευκολύνει την εμφάνιση καρκίνου και ίνωσης (αντικατάστασης δηλαδή των φυσιολογικών ιστών με ουλώδη). Σε άλλες περιπτώσεις, όπως στα αυτοάνοσα νοσήματα, το ανοσοποιητικό σύστημα, για λόγους όχι απόλυτα κατανοητούς, στρέφεται εναντίον του εαυτού του προκαλώντας φλεγμονή στις αρθρώσεις, στο δέρμα, στους νεφρούς, στους πνεύμονες, στον εγκέφαλο και στο αίμα. Η χρόνια φλεγμονή ευθύνεται για πολλά νοσήματα και γι' αυτόν τον λόγο αποτελεί ένα από τα πιο ελκυστικά πεδία ιατρικής έρευνας, καθώς σχετίζεται με τα πιο σημαντικά νοσήματα των μεσηλίκων και ηλικιωμένων. Διεγείρει μάλιστα το ενδιαφέρον των ερευνητών διότι δείχνει ότι από εξελικτική άποψη τα χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα είναι το τίμημα που πληρώνουμε ως οργανισμοί για τη διαρκώς βελτιούμενη δυνατότητά μας να προστατευόμαστε πιο αποτελεσματικά έναντι των μικροβίων.


«Ο ανθρώπινος οργανισμός έχει αναπτύξει στην πορεία της εξέλιξης ένα ανοσιακό σύστημα που είναι γρήγορο και αποτελεσματικό στο να μας προστατεύει από τις λοιμώξεις, την ίδια στιγμή όμως αυτό το ίδιο σύστημα δεν έχει αναπτύξει παράλληλο σύστημα επαρκούς αυτορρύθμισής του. Η κατάσταση αυτή επιδεινώνεται από το γεγονός ότι ζούμε περισσότερα χρόνια και έτσι αυξάνεται η έκθεσή μας σε δυνητικά βλαπτικά ερεθίσματα, μερικά από τα οποία έχουν εμφιλοχωρήσει στον σύγχρονο τρόπο ζωής - κάπνισμα, ανθυγιεινή δυτικού τύπου διατροφή, καθιστική ζωή, ατμοσφαιρική ρύπανση κ.λπ. Προς το παρόν, αυτά είναι απλώς ενδιαφέρουσες υποθέσεις που στηρίζονται σε έμμεσες μόνο ενδείξεις. Αυτό που είναι βέβαιο όμως είναι ότι πολλά από τα χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα οφείλονται σε συνδυασμό γενετικών παραγόντων, επιγενετικών αλλαγών στο DNA και περιβαλλοντικών παραγόντων»
 καταλήγει ο κ. Μπούμπας.

Τα καλά και χρήσιμα


Το «βιβλίο» των χρόνιων φλεγμονών αλλά και, κυρίως, των ρευματικών νοσημάτων εμπλουτίστηκε με νέα γνώση μέσω πρωτοποριακών ανακοινώσεων που παρουσιάστηκαν στο EWRR, κατά τη διάρκεια του οποίου μάλιστα τιμήθηκαν δύο καθηγητές που έχουν προσφέρει πολλά στην ευρωπαϊκή ρευματολογική έρευνα. Πρόκειται για τον ομότιμο καθηγητή του King’s College του Λονδίνου κ. Γαβριήλ Παναγή και τον ακαδημαϊκό και ομότιμο καθηγητή του Πανεπιστημίου Αθηνών κ. Χαράλαμπο Μουτσόπουλο. Ιδού ένα απάνθισμά τους:

  • Το στρες βλάπτει σοβαρά την υγεία και του ανοσοποιητικού συστήματος. Ο καθηγητής του Πανεπιστημίου Αθηνών κ. Γεώργιος Χρούσος ανέφερε στο συνέδριο ότι το στρες οδηγεί σε επιγενετικές αλλαγές στα συστήματα του οργανισμού, συμπεριλαμβανομένου του ανοσοποιητικού συστήματος, οι οποίες μπορεί να αυξήσουν την αντίδρασή του σε βλαπτικά ερεθίσματα προκαλώντας νόσο μέσω της υπερέκκρισης γλυκοκορτικοειδών, που με τη σειρά τους προκαλούν εκτεταμένη απομεθυλίωση στο DNA.
  • Η δυνατότητα της απεικόνισης των περιοχών που φλεγμαίνουν στον οργανισμό έχει εξαιρετική σημασία για την έρευνα, τη διάγνωση και την παρακολούθηση των φλεγμονωδών νοσημάτων. Ο καθηγητής του Τεχνολογικού Πανεπιστημίου του Μονάχου κ. Βασίλης Ντζιαχρήστος παρουσίασε κατά τη διάρκεια του ΕWRR μια καινοτόμο τεχνολογία που ο ίδιος ανέπτυξε και ονομάζεται πολυφασματική οπτικοακουστική τομογραφία (MSOT). Η συγκεκριμένη τεχνολογία συνδυάζει την ανίχνευση οπτικών και ακουστικών σημάτων για τον εντοπισμό της φλεγμονής σε διάφορα όργανα, π.χ. στο δέρμα, στις αρθρώσεις, στο έντερο, με φορητά μηχανήματα, χωρίς τη χρήση σκιαγραφικών ουσιών για τη σήμανση μορίων της φλεγμονής ή για την αύξηση της αντίθεσης στις εικόνες.
  • Ο καθηγητής του Πανεπιστημίου του Κάλγκαρι Περ Σανταμαρία ανέφερε στο συνέδριο ότι χρησιμοποίησε νανοσωματίδια στα οποία πρόσδεσε πεπτίδια που αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα σε ζωικά πρότυπα αυτοάνοσων νοσημάτων (συγκεκριμένα με διαβήτη τύπου 1 καθώς και με πρωτοπαθή χολική κίρρωση). Πέτυχε έτσι μείωση της αυτοάνοσης απόκρισης και τελικώς βελτίωση των συμπτωμάτων των νόσων. Η πολυπόθητη μείωση της αυτοάνοσης απόκρισης σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, αγγειίτιδες ή ρευματοειδή αρθρίτιδα φαίνεται ότι μπορεί να επιτευχθεί με χρήση χαμηλών δόσεων ιντερλευκίνης 2, η οποία αυξάνει τα Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που επιτίθενται στους «εισβολείς», ή με τροποποιητές της αυτοφαγίας στα δενδριτικά κύτταρα, σύμφωνα με όσα ανέφεραν στο συνέδριο ο δρ Νταβίντ Κλάτζμαν του Πανεπιστημίου Pierre et Marie Curie στο Παρίσι και ο κ. Βεργίνης από το ΙΙΒΕΑΑ.
  • Τα όργανα σε chip – συστήματα-μινιατούρες οργάνων – υπόσχονται να μάθουν πολλά στους επιστήμονες σχετικά με τη λειτουργία των οργάνων μας και την απόκρισή τους σε υπάρχουσες αλλά και πειραματικές θεραπείες. Στο πλαίσιο του συνεδρίου, η αντιπρόεδρος της εταιρείας - τεχνοβλαστού του Πανεπιστημίου του Χάρβαρντ Emulate, η οποία δημιουργεί αυτή τη στιγμή διαφορετικά μίνι όργανα και ιστούς στο εργαστήριο, δρ Κάτια Καραλή παρουσίασε τη νέα τεχνολογία που προσομοιάζει τους πνεύμονες, το ήπαρ, τους νεφρούς, την καρδιά, τον εγκέφαλο αλλά και τα οστά του ανθρώπου δίνοντας τη δυνατότητα να μελετηθούν νέα φάρμακα για τον άνθρωπο χωρίς τη χρήση πειραματόζωων ή κυτταρικών σειρών.
  • Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος είναι μια αυτοάνοση νόσος που προσβάλλει κυρίως γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας προκαλώντας βλάβη στους νεφρούς, στις αρθρώσεις, στο δέρμα και στο νευρικό σύστημα – υπολογίζεται ότι στη χώρα μας υπάρχουν περίπου 8.000-10.000 άτομα με τη συγκεκριμένη νόσο. Ο καθηγητής του King’s College του Λονδίνου Τίμοθι Βάιζ εξήγησε σε ομιλία του στο συνέδριο με ποιον τρόπο γονίδια που αυξάνουν την «τάση» για αυτοάνοσα νοσήματα όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος συμμετέχουν στην πρόκληση της νόσου χρησιμοποιώντας ως παράδειγμα το γονίδιο TNFSF4 που είναι σημαντικό για την ενεργοποίηση Τ λεμφοκυττάρων τα οποία στρέφονται κατά του οργανισμού.
  • Ενα «πάντρεμα» περιβαλλοντικών παραγόντων, όπως το κάπνισμα, και γενετικών παραγόντων, όπως ορισμένα γονίδια του μείζονος συμπλόκου ιστοσυμβατότητας (MHC), ενοχοποιείται για το αν ένα άτομο είναι επιρρεπές στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, το πιο κοινό ρευματικό νόσημα που προσβάλλει περί τους 65.000 Ελληνες προκαλώντας σημαντική αναπηρία αν δεν υπάρξει έγκαιρη αντιμετώπισή του. Στο συνέδριο ο καθηγητής Λαρς Κλάρεσγκοκ του Ινστιτούτου Καρολίνσκα στη Στοκχόλμη ανέφερε ότι σε άτομα γενετικώς επιρρεπή στη νόσο (με κοινό επίτοπο HLA-DR, έναν άκρως σημαντικό γενετικό παράγοντα κινδύνου για ρευματοειδή αρθρίτιδα) ανευρίσκονται αντισώματα κατά κιτρουλινοποιημένων πρωτεϊνών. Η κιτρουλινοποίηση είναι μια αλλαγή στη σύσταση των πρωτεϊνών, η οποία μπορεί να προκληθεί μεταξύ άλλων από το κάπνισμα, καθώς ο καπνός «τροποποιεί» (κιτρουλινοποιεί) πρωτεΐνες του πνεύμονα πυροδοτώντας έτσι την παραγωγή αυτοαντισωμάτων.
  • Μια εναλλακτική εξήγηση για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα που αφορά περίπου τους μισούς ασθενείς με τη νόσο (πρόκειται για άτομα που δεν έχουν αντισώματα κατά κιτρουλίνης) παρουσίασε στην εναρκτήρια ομιλία του στο συνέδριο ο καθηγητής Φυσιολογίας του Πανεπιστημίου Αθηνών και ακαδημαϊκός κ. Γεώργιος Κόλλιας. Σύμφωνα με τα ευρήματά του, εξωγενείς ή ενδογενείς παράγοντες επιδρούν στα μεσεγχυματικά κύτταρα των αρθρώσεων (ινοβλάστες του αρθρικού υμένα και άλλα κύτταρα) προκαλώντας χρόνια φλεγμονή και καταστροφή των αρθρώσεων. Χρησιμοποιώντας διαγονιδιακά ποντίκια που παράγουν αυξημένες ποσότητες της κυτταροκίνης TNF (tumor necrosis factor) σε μεσεγχυματικά κύτταρα, απέδειξε ότι τα πειραματόζωα αυτά εμφανίζουν φλεγμονή στις αρθρώσεις, στη σπονδυλική στήλη, στο έντερο και στον εγκέφαλο. Τα συγκεκριμένα ποντίκια παρουσιάζουν επίσης φλεγμονή και σε άλλα όργανα, όπως οι βαλβίδες της καρδιάς και οι πνεύμονες, όπως συμβαίνει και με τους ανθρώπους με ρευματοειδή αρθρίτιδα ή σπονδυλαρθρίτιδες (αγκυλωτική σπονδυλίτιδα και ψωριασική αρθρίτιδα). Η πρακτική σημασία αυτών των ευρημάτων έγκειται στο ότι αφενός μεν τα ζωικά αυτά πρότυπα μπορούν να χρησιμεύσουν για την καλύτερη κατανόηση και αντιμετώπιση αυτών των νόσων, αφετέρου δε στο ότι η μείωση της φλεγμονής με νέες στοχευμένες θεραπείες μπορεί να περιορίσει δραστικά τη συχνότητά τους.
  • Περίπου 1 στους 10 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα εμφανίζει σημαντική φλεγμονή στον πνεύμονα (διάμεση πνευμονοπάθεια), η οποία εκδηλώνεται με χρόνια δύσπνοια ή και θάνατο από πνευμονική ίνωση. Εκτός από τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, και άλλα ρευματικά νοσήματα του συνδετικού ιστού (σκληροδερμία, πολυμυοσίτιδα, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, σύνδρομο Sjogren) μπορεί να συνδέονται με φλεγμονή στον πνεύμονα. Ο κ. Πασχάλης Σιδεράς από το ΙΙΒΕΑΑ παρουσίασε ευρήματα για το πώς αντιδρά ο πνεύμονας στη βλάβη που προκαλεί η χρόνια φλεγμονή και πώς ο πνεύμονας προσπαθεί να την επανορθώσει. Αναφέρθηκε ιδιαίτερα στην ακτιβίνη Α, μια πρωτεΐνη η οποία υπερεκκρίνεται όταν υπάρχει βλάβη στον πνεύμονα και, ενώ αρχικά μπορεί να συμβάλει στην επούλωσή του, υπό ορισμένες συνθήκες ευνοεί τελικώς την ίνωσή του διεγείροντας ανεξέλεγκτη παραγωγή κολλαγόνου από τους ινοβλάστες.
  • Ενα μέλλον γεμάτο... -omics (και) σε ό,τι αφορά τα σύνθετα πολυπαραγοντικά αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα, το οποίο υπόσχεται να... συνθέσει μια πιο κατανοητή εικόνα σχετικά με αυτά για τους επιστήμονες, παρουσίασε στην καταληκτική ομιλία του συνεδρίου ο καθηγητής Γενετικής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Γενεύης κ. Μανώλης Δερμιτζάκης. Ο καθηγητής αναφέρθηκε στο πρόγραμμα GTEX (Genotype-Tissue Expression), το οποίο συνδυάζει τεχνικές γενετικής, γονιδιωματικής, επιγενετικής, πρωτεωμικής με στόχο τη μελέτη των μηχανισμών έκφρασης και ρύθμισης των γονιδίων σε πολλαπλούς ιστούς τόσο σε υγιείς ανθρώπους όσο και σε ασθενείς με διάφορα νοσήματα. Σύμφωνα με την ανάλυση αυτή, οι ιστοί που εμπλέκονται συχνότερα σε διάφορα πολυπαραγοντικά νοσήματα είναι το ήπαρ, οι όρχεις, διάφορες περιοχές του εγκεφάλου, η υπόφυση και το αίμα. Ετσι για τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο οι επικρατέστεροι ιστοί είναι το ήπαρ και ο εγκέφαλος, ενώ για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα ο υποθάλαμος, η υπόφυση και το περιφερικό αίμα. Ο κ. Δερμιτζάκης συμπέρανε ότι η σύνθεση δεδομένων από γενετική ανάλυση σε διάφορους ιστούς και όργανα θα επιτρέψει τον εντοπισμό γονιδίων που ευθύνονται για πολυπαραγοντικά νοσήματα του ανθρώπου και των υπεύθυνων αιτιοπαθογενετικών μηχανισμών που συμμετέχουν στην κλινική εκδήλωση του εκάστοτε νοσήματος.
  • Το Βήμα


Δεν υπάρχουν σχόλια:

Δημοσίευση σχολίου